您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

药物相关性血管炎新认识
作者:郭桂梅[1] 何威逊[1] 
单位:上海市儿童医院[1]  
文章号:W138730  
2019/9/18 18:19:15    
文字大小:

  血管炎的共同病理表现为血管壁炎症破坏、炎性细胞浸润、血管壁纤维蛋白样坏死,肾脏病变可出现肾小球节段坏死伴新月体形成,越来越多的证据表明药物与血管炎的发生有关[1,2],即药物相关性血管炎(drug-induced vasculitis,DIV)。依据2012年Chapel Hill系统性血管炎分类标准[3],DIV属于与可能的病因相关的血管炎。可能诱发DIV的药物见表1。

  血管炎的共同病理表现为血管壁炎症破坏、炎性细胞浸润、血管壁纤维蛋白样坏死,肾脏病变可出现肾小球节段坏死伴新月体形成,越来越多的证据表明药物与血管炎的发生有关[1,2],即药物相关性血管炎(drug-induced vasculitis,DIV)。依据2012年Chapel Hill系统性血管炎分类标准[3],DIV属于"与可能的病因相关的血管炎"。可能诱发DIV的药物见表1。随着生物制剂在风湿病治疗中的应用增多,不断有皮肤血管炎和肾脏损害的报道,已报道200多例,均根据组织病理学诊断或符合美国风湿病学会(American college of rheumotology,ACR)/Chapel Hill标准,所有患者都需要糖皮质激素治疗,严重者尚需使用环磷酰胺、利妥昔单克隆抗体(单抗)或血浆置换[4]。靶向治疗确实给肿瘤患者带来新希望,但最近陆续有明确药物相关,并经病理证实的抗血管内皮生长因子的贝伐单抗引起主动脉炎、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA4)的伊匹木单抗引起弥漫性、非坏死性肉芽肿性淋巴结炎和肉芽肿性血管炎以及程序性死亡蛋白1(programmed death 1,PD-1)抑制剂尼沃单抗导致全身血管炎的病例报道[5,6,7]。常用抗菌药物、抗风湿病药引起DIV发病已有大量报道,现就DIV发病机制、临床表现、诊断和治疗进行综述。


一、药物诱发血管炎的可能机制


  1.中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibodies,ANCA)相关血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV):

  ANCA诱导中性粒细胞活化、呼吸爆发、脱颗粒,释放大量酶及毒性反应物质,激活补体替代途径,导致坏死性血管炎和血管外炎症。体外试验发现ANCA可以诱导中性粒细胞自噬,自噬标志物微管相关蛋白轻链(microtubule-associated protein light chain 3B,LC3B)在ANCA阳性IgG刺激的中性粒细胞中呈点状分布[8]。肼苯哒嗪通过抑制细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路影响DNA甲基转移酶来抑制DNA甲基化,增加中性粒细胞自身抗原丝氨酸蛋白酶3(proteinase-3,PR3)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的表达,便于ANCA结合并给予足够的信号激活中性粒细胞[9]。15%~64%的患者服用抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)后出现ANCA阳性,1/3左右会出现AAV的症状[10]。PTU诱发的MPO抗体滴度和亲和力的升高以及患者血清出现抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody,AECA)是临床发生血管炎的危险因素。


  2.中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)产生与降解异常:


  NETs是中性粒细胞核酸物质与胞浆颗粒蛋白PR3、MPO、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等组成的网状结构,对血管内皮有直接的细胞毒作用,还能促进血栓形成[11]。正常情况下中性粒细胞膜表面的信号素4D(semaphorin 4D,SMEA4D)与血管内皮细胞丛蛋白B2结合,抑制NETs的产生,但是AAV患者中性粒细胞膜表面SMEA4D蛋白裂解成为可溶性SMEA4D后,该抑制作用明显减弱[12]。同时因胰脱氧核糖核酸酶(DNnase I)活性下降,使得NETs的降解减慢[13]。某些药物如掺杂在可卡因中的左旋咪唑可通过毒蕈碱受体诱导NETs增生[14],PTU可以诱导形态异常以及对DNnase I抵抗的NETs,NETs中的MPO易于被免疫系统识别[15],最终受损血管部位及血循环中的NETs增多,NETs黏附在血管内皮后,PR3、MPO等颗粒蛋白成分损伤血管内皮,产生包括ANCA在内的自身抗体,促发DIV。


  3.其他:


  部分DIV患者,如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂所致DIV,血清中检测不到ANCA,提示除了AAV外尚有其他机制参与DIV的发病。生物制剂作为外源性蛋白质,反复应用会促使机体产生中和药物的自身抗体。Sono等[16]认为TNF-α抑制剂诱导致病性巨噬细胞凋亡后,不充分激活的T淋巴细胞识别凋亡碎片,进一步激活Th1和Th2系统诱导产生自身抗体,如ANA、抗双链DNA抗体和抗TNF-α抑制剂的抗体,免疫复合物形成后沉积于小血管,激活补体,发生Ⅲ型超敏反应,引起DIV。此外,TNF-α抑制剂可以通过促进Th2应答使Ⅰ型干扰素(interferon,IFN)过表达,已有报道IFNγ局部注射后出现红斑、坏死,病理提示白细胞破碎性血管炎[17],推测IFN增强巨噬细胞的吞噬活性,增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性以及刺激其他炎症因子,导致血管炎的发生。


二、临床表现


  DIV与原发性血管炎临床表现相似,可累及各个系统如皮肤、肺部、肾脏、神经、五官等,差别在于DIV常于用药后7~10 d出现血管炎相关症状,也可见于数月之后,生物制剂引起的血管炎大多发生在用药后(90±31)d[4]。全身症状可以有低热、疲乏、体重减轻、肌痛和关节痛。皮损表现为紫癜、荨麻疹样皮疹、红斑或结节、大疱,甚至溃疡坏死,多见于双下肢和臀部[18],尚有危及生命的弥漫性血管内凝血、暴发性紫癜的报道[19]。但左旋咪唑所致的DIV皮疹更常见于耳廓、颧骨和鼻尖[20]。


  药物诱导的AAV通常症状较轻[10],发生死亡和终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的几率相对较低,但也有部分出现肺泡出血、急进性肾炎、脑血管炎的严重病例[21,22,23]。Hasegawa等[24]比较发现抗甲状腺药物引起的AAV患者肾小球新月体、间质纤维化及肾小管病变情况均优于原发性AAV,长期预后良好。Yang等[25]对16例PTU诱导的AAV的研究发现,平均起病时间为36个月,75%的患者有肾脏累及。接受激素和免疫抑制剂治疗、平均随访38个月后病情均得到缓解,53.8%的患者ANCA转阴。


三、诊断


  尚无统一的DIV诊断标准[26],尤其是生物制剂引起的DIV,DIV患者ANCA阳性比例亦未见报道,因其发病不完全由ANCA介导,ANCA监测只对ANCA阳转的DIV有价值。以下可作为DIV的诊断线索:(1)治疗过程中出现皮肤、神经系统、肾脏病变或肺部受累;(2)组织病理学证实的血管炎,主要是白细胞破碎性血管炎;(3)原发病处于非活动期;(4)排除感染、肿瘤或其他药物相关因素;(5)停药后血管炎症状缓解,再次使用后加重。对DIV患者"再暴露"违反医学伦理,不宜作为确诊依据。临床上需要与其他重症药物疹疾病如Stevens-Johnson综合征、药物超敏反应综合征(drug hypersensitivity syndrome,DHS)等相鉴别[27]。


四、治疗


  DIV的治疗尚无统一共识,详细询问病史,停用可疑药物,避免再接触,评估受累器官的严重程度和疾病活动性,重度皮损需要外科清创、植皮甚至截肢处理,加强支持治疗,减少疼痛、预防继发感染,参照血管炎治疗方案给予激素、免疫抑制剂,重症患者如出现肺出血、肾损伤等可考虑血浆置换、肾脏替代治疗。AAV的诱导治疗通常是激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗[28],一项纳入197例严重AAV患者的多中心、随机、双盲、非劣效试验研究发现,利妥昔单抗(375 mg/m2,每周给药1次,持续4周)诱导组与环磷酰胺诱导、硫唑嘌呤维持治疗组相比,6个月后达到完全缓解的比例分别为64%和53%[29]。Cortazar等[30]回顾性分析239例接受利妥昔单抗治疗的AAV患者,发现抗MPO抗体阳性和抗PR3抗体阳性的患者在诱导期其ANCA水平分别以平均每月47%和48%的速度下降。一项单中心开放标签随机研究发现,在AAV诱导缓解后的维持阶段,甲氨蝶呤组与环磷酰胺组的复发率无明显差异(31.6%比39.4%),但环磷酰胺组患者蛋白尿减少更为明显[31]。


  与原发性AAV相比,药物诱导的AAV预后较好,糖皮质激素可以逐渐减量、停用。Arai等[32]报道1例因Graves病接受甲巯咪唑治疗8年的患者,血清和肺泡灌洗液检出MPO-ANCA,临床表现弥漫性肺泡出血、肾功能损伤,停药后临床症状、胸X线片完全恢复,血清ANCA降至正常水平,甚至未用到激素。Aoki等[33]报道1例11岁女童接受PTU治疗后出现类似川崎病的表现,有发热、皮疹、颈部淋巴结肿大、结膜充血和右手食指红肿,伴肝功能障碍、胆囊积水、凝血障碍及肾小球肾炎,经静脉注射丙种球蛋白和激素治疗后临床及实验室检查迅速缓解,MPO-ANCA滴度降低。但也有报道2例因高血压接受肼苯哒嗪治疗6周后发生急性肾损伤的患者,血清ANCA和抗组蛋白抗体阳性,肾活检提示新月体肾炎,停药并给予激素冲击、透析及利妥昔单抗治疗后肾功能改善,随访2年发现患者进入慢性肾脏病Ⅲ期,另一例患者透析期间出现导管相关感染,因败血症死亡[34]。一项环磷酰胺治疗AAV的研究发现,携带变异细胞色素P450酶基因CYP2C9的患者较易发生白细胞减少,但治疗效果好、复发率低[35]。


  此外,AAV患者肾间质肥大细胞增多,形态呈纺锤形,色甘酸二钠可以特异性增加肥大细胞的稳态、减少脱颗粒,从而减轻免疫损伤、延缓肾小球肾炎的发生[36],可以作为DIV的辅助治疗。


参考文献(略)

文章来源于公众号:中华儿科杂志

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
郭桂梅
单位:上海市儿童医院
简介:
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035