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解读VTE治疗的现代策略
作者:张福先[1] 
单位:首都医科大学附属北京世纪坛医院[1]  
文章号:W061188  
2011/8/28 12:09:17    
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静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism- VTE)是近代出现的新概念,它包括肺动脉栓塞(Pulmonary Embolism -PE)和肢体深静脉血栓形成(Deep-Vein Thrombosis-DVT),PE 和DVT被认为是同种疾病在不同阶段的表现。VTE是常见疾病,在美国其发病率高于心梗和中风,死亡率高于乳腺癌和艾滋病现已被认为是继上呼吸道感染后第二个丢失工作日最多的疾病,给社会带来了巨大的财力与精力损失[1-3]。在人口总数5900余万的英国,每年DVT发生率为59000人,而由VTE导致死亡人数已多于肿瘤、艾滋病、交通事故的死亡人数[4]。在香港和新加坡,住院病人中VTE 的发生率为15.8 和 17.1 /10 000。因此积极治疗VTE是临床医生必须关注的课题。那么在现代VTE的治疗策略中,有哪些新的观念出现和哪些需要重点注意的问题呢?

静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism- VTE)是近代出现的新概念,它包括肺动脉栓塞(Pulmonary Embolism -PE)肢体深静脉血栓形成(Deep-Vein Thrombosis-DVT)PE DVT被认为是同种疾病在不同阶段的表现。VTE是常见疾病,在美国其发病率高于心梗和中风,死亡率高于乳腺癌和艾滋病现已被认为是继上呼吸道感染后第二个丢失工作日最多的疾病,给社会带来了巨大的财力与精力损失[1-3]在人口总数5900余万的英国,每年DVT发生率为59000人,而由VTE导致死亡人数已多于肿瘤、艾滋病、交通事故的死亡人数[4]在香港和新加坡,住院病人中VTE 的发生率为15.8 17.1 /10 000。因此积极治疗VTE是临床医生必须关注的课题。那么在现代VTE的治疗策略中,有哪些新的观念出现和哪些需要重点注意的问题呢?本文就此论述如下:

1  急性VTE的治疗不仅要抗凝,同时要消除血栓

VTE疾病是一个血栓繁殖与溶解相互转变的动态发展过程,在不同时期内,血栓的繁殖与溶解平衡随时都在发生着变化并由此导引着疾病趋向于好转或恶化,而在没有进行有效治疗的VTE病人中至少会有1/3发生恶化。因此积极治疗该类疾病非常重要。半个世纪以来,传统的观念一直规范着我们将积极的抗凝疗法做为急性VTE治疗的主要策略,近几年国际上连续发表的各类VTE治疗指南也都将抗凝疗法视为A1推荐[5]。的确有效的抗凝治疗可以抑制DVT的扩展,PE的发生DVT的复发。已有研究表明:有效的抗凝治疗可以减少50%致死性PE发生[6]。尽管如此,但抗凝疗法不能有效的消除血栓,而持续存在的血栓会反复刺激血管壁并导致长期炎性反应,同时伴随着血栓的机化、再通等病理生理变化过程会带来许多对人体不利的反应与影响。多项研究表明:在抗凝后的肢体近端DVT病人中约33-79%会发生静脉血栓后综合征(Post Thrombotic Syndrome–PTS),远端DVT病人约2-29%发生PTS33%病人会发生静脉瓣膜返流,23%病人会发展为严重的慢性肢体静脉功能不良(Chronic Venous Insufficiency – CVI[7]显然单纯的应用抗凝方法治疗DVT已被认为是缺乏有效性的近代临床实践已经证明:抗凝的同时更重要是消除血栓,已有研究表明:及时合理的导管溶栓可以导致75%急性DVT病人中的全部或大于50%以上的血栓被溶解,并能保持较好静脉血管3年通畅率[8]。一组来自挪威的多中心随机对照研究表明:在急性DVT病人治疗中与单纯抗凝相比;导管溶栓可以导致48%病人的血栓完全溶解、40%病人的血栓50%-90%溶解,而相关并发症两者无差别。六个月随访提示:溶栓组静脉通畅率为64%、抗凝组为36%,静脉阻塞率在溶栓组为20%、抗凝组为49.1%[9]。因此抗凝加血栓消除已成为当今治疗急性DVT的最新策略,并被众多国际学者接受。目前血栓的消除方法有多种,如:全身药物溶栓、机械碎栓、手术取栓和导管抽吸血栓等,而通过介入方法将多孔特制溶栓导管植入血栓部位进行局部溶栓最被推崇。

2  抗凝药物正在逐步更新换代

2.1  肝素类

1916年,美国约翰霍普金斯大学的博士Mclean发现了一种能使小牛患上出血性疾病的物质。在此基础上,Mclean的导师Howell继续进行研究。1918年,Howell最终从肝脏中提炼出这种抗凝物质,并将其命名为“肝素”。1937年,多伦多科学家Best和他的同事成功提纯了肝素。随后被广泛用于治疗血栓性疾病。1974年,由80%快速移动肝素和20%硫酸皮肤素组成的混合物类肝素舒洛地特在意大利上市。

虽然肝素有良好的抗凝作用,但出血并发症时有发生,需要进行血液监测。1987年,法国Choay研究所发明了全球第一个低分子肝素—那屈肝素(速碧林),并获得了专利。低分子肝素具有生物利用度高、不需实验室监测、使用方便等优点,上市后深受欢迎并逐步取代了普通肝素。随后各种类型的低分子肝素相续上市,如:法安明(达肝素)、克赛(依诺肝素)等。2000年人工合成肝素--磺达肝癸钠(安卓)问世,它是通过将普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构进行改良后合成,对抗凝血酶的亲和力显著增加,加速Xa因子复合物形成,导致Xa因子的快速抑制,进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。为此ACCP2008年指南和欧洲心脏病协会2008年指南均作为A类推荐该药治疗静脉血栓。2010年依达肝素idraparinux问世,它的化学结构以及抗凝机制都与磺达肝癸钠很相似。但是半衰期是磺达肝癸钠的56倍,这就意味着一星期只需给药1次,但若出现出血并发症却难以处理[10-12]

2.2  维生素K拮抗剂与其他类

20世纪30年代,美国威斯康辛大学的Link从腐败的甜苜蓿叶中发现了双香豆素(dicoumarol,一种可以使小牛患上出血性疾病的物质[13]1941年,双香豆素获得专利并开始应用。几年后,Link在双香豆素的基础上开发了一系列具有抗凝作用的杀鼠药并将其中效力最强的药物命名为华法林(wafarin[14]。起初大家都认为华法林对人体有害,所以只将其用于杀灭老鼠。1951年,一个美国士兵试图服用华法林自杀,令人惊奇的是,他竟然活了下来[15]。科学家们由此受到启发,纷纷开始研究能否将华法林用于临床。1955年,华法林开始用于临床治疗血栓性疾病。但在临床上应用时为了达到有效抗凝作用,需要不断调整剂量和监测凝血指标,给病人与医生带来很多烦恼。2008年由德国拜耳乌珀塔尔实验室研发的新型口服抗凝药利伐沙班(拜瑞妥)上市,它是直接Ⅹ因子抑制剂,能直接地特异性抑制凝血酶,而对其他凝血因子的影响却很小。可喜的是该药应用简单,无需调整剂量,不用时常监测凝血指标。近年通过国际多中心大样本的临床研究表明;安全、可靠。目前利伐沙班已在全球100多个国家获得批准,并在超过75个国家上市(包括中国),同时与其类似的药物,如:阿哌沙班依杜沙班奥米沙班也在陆续研究和开发中[16]

纵观现代抗凝药物主要有三大类:

Ⅹ因子抑制剂:包括间接Ⅹ子抑制剂(如:肝素、低分子肝素)和直接Ⅹ因子抑制剂(如:利伐沙班等)。

维生素K拮抗剂如:华法林等)。

、直接凝血酶抑制剂如:诺保泰/阿加曲班等)。由于Ⅹ因子和凝血酶都是凝血过程最后共同通路的关键因子,因此直接Ⅹ因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药更具高效,也更具市场潜力。

3  治疗急性VTE的同时,要重视髂股静脉压迫综合征的同期处理

髂股静脉压迫综合征Iliac vein compression syndrome -IVCS) 也被称为May -ThurnerCockett - Thomas综合征,泛指在盆腔内的髂静脉受邻近组织的压迫,管腔狭窄或闭塞,造成静脉回流受阻,并由此引发的一系列临床症状。IVCS发病率很高,但是多年来没有引起足够的重视。Mickley[15]通过尸体解剖研究报告:无症状的IVCS约占成年人可的20%现代观念认为:IVCS的发生主要原因是左侧髂静脉位于横跨前面的右髂动脉与后面突起的第五腰椎之间,这种前后挤压现象长期作用和反复刺激,造成静脉周围长期炎性反应,血管内皮细胞与中层弹性纤维增生活跃,血管内膜增厚,最终导致不同程度的管腔狭窄与闭塞。IVCS可以造成受累静脉回流受阻,肢体静脉高压,并由此引发一系列病理生理变化。这种变化是慢性持续进行的,在此过程中受累静脉出现进行性的回流受阻,静脉血栓和侧枝循环在不断形成与建立,并达到相对平衡,一般情况下病人可以没有任何临床症状,但当这种相对平衡因各种原因,如:制动、外伤、手术、高凝等原因被打破后,病人会出现明显的临床症状,IVCS的存在DVT的高发生率埋下伏笔50%IVCS病人一生中会发生DVT。在美国约有27%的成人患有肢体静脉疾病,每年新增DVT病例中,近2/3病人发生于左下肢并源于IVCS综合征[16]如果把IVCS的存在与DVT的产生看成是因果关系,那么我们必须重视IVCS的筛查与诊断,否则对DVT的治疗无论采用何种方式都不会有好的结果,道理很简单,因为没有开通静脉回流通道。遗憾的是既往我们常常忽视了这个重要问题。在现代高科技飞速发展的今天,IVCS的诊断并不难,关键在于对IVCS的认知性与重视性。当今介入下腔内血管求囊扩张成型和支架置入已成为IVCS治疗的主要方法。该种方法不但对病人打击小,而且从血液动力学角度来看,更加科学和合理,疗效良好。常用的方法是对DVT先进行患肢导管置入局部溶栓或手术取栓,而后在介入行下髂静脉腔内血管球囊扩张成型和支架置入。Jessica报告[17]:局部置管溶栓与腔内血管成型和支架置入治疗IVCS合并DVT效果良好,2年通畅率为78.3%。我们的临床实践也证明了相同的结果。

4  个体化抗凝理念指导着渡过急性期后VTE病人的治疗

众所周知:对于渡过急性期后的VTE病人,继续进行抗凝治疗非常重要,因为有效的抗凝不但可以抑制血栓的扩展,预防PE发生和DVT的复发,同时也可以促进侧枝循环建立,缓解因血栓残留、机化所导致的静脉高压和PTS现代观点认为:在急性期VTE,应用低分子肝素抗凝的同时开始口服维生素K拮抗剂(Vitamin K Antagonists –VKA),5-7天后改为单纯口服VKA,并将国际比值INR维持在2.0-2.5范围。关于VTE抗凝治疗的期限,传统观念认为至少要持续3-6个月,而国际上更有多种观点发表,如;2年、3年、8年等。但无论如何,从辩证唯物观点来看,所有泛指的硬性规定都是不够科学的。因为短期的抗凝有可能导致VTE的高复发率,而长期的抗凝不但会带来相关并发症发生,同时也给病人造成一定的医疗负担与麻烦。一组227例病人的国际随机研究表明[20]VKA应用6个月的病人与长期VKA应用相比,4年随访提示:再发VTE20.7% vs 2.6%, 出血发生率为2.7% vs 8.6%。由此人们在寻问--何为理想而有效的抗凝期限呢?多年来正是这些问题一直在困扰着我们。

现代观点认为:在急性VTE治疗的同时,确定其发生原因尤为重要。而在那些可以明确VTE发生原因中,能分为可消除因素和不可消除因素。可消除因素中有:外伤、手术、制动、长途旅游、口服避孕药物等。不可消除因素中有:先天性高凝、抗凝血酶障碍、CS反应蛋白缺陷、抗磷脂综合征、恶性肿瘤等。当VTE渡过急性期后,出现复发的可能主要与下列有关:⑴、造成VTE发生的主要原因是否消失。⑵、急性期VTE的治疗是否及时和有效。由此我们认为VTE的抗凝治疗要视病人的具体情况来确定,而不应该一概而论,这种新的抗凝策略被称为:个体化抗凝(Individualized Anticoagulation Therapy)。按照这种策略,对于那些可消除因素所导致VTE的病人抗凝治疗可以持续到致病的可消除因素彻底消失,如:外伤的愈合、渡过外科的围手术期、制动的解除等。这个时间段可能是2周、1个月、1年等,对于那些不可消除因素所导致的VTE病人,如:先天性高凝、抗凝血酶等,抗凝治疗可以长期进行,甚至持续到终生。而对于那些没有查明原因的VTE病人,抗凝治疗可以持续6个月,而后通过重新评估病人再做选择。

5  特殊情况下的VTE治疗

5.1  肿瘤病人伴有VTE

肿瘤病人发生VTE 是正常人的7倍,危险性主要来源于针对肿瘤的治疗.另外约有20%的肿瘤病人同时伴有VTE ,我们在临床上发现:一些肿瘤病人是以VTE作为第一症状出现来就诊的,而15%的肿瘤病人在治疗期间会发生VTE。渡过急性VTE期的肿瘤病人, 复发VTE是无肿瘤病人的2倍以上。因此肿瘤病人伴有VTE进行积极治疗是非常必要的,肿瘤病人发生VTE后抗凝治疗与非肿瘤VTE治疗相同,主要应用抗凝药物是低分子肝素(LMWH)。一组200例病人应用LMWH VKA 抗凝一年随访比较,复发 VTE 6% vs16,出血并发症无区别,因此长期应用LMWH 被推荐[21-23]

5.2  妊娠伴有VTE

在妊娠早期(6-12周)VKA可以 通过胎盘,造成胎儿软骨发育不全和面部畸形,在妊娠后期胎儿畸形率明显升高。肝素尽管不能通过胎盘,但疗效不佳。而低分子肝素对妊娠伴有VTE是安全、有效的而被推荐。 在哺乳期可以使用VKA和肝素可以被应用[24]

5.3  在常规抗凝治疗VTE同时,需要加用抗血小板药物吗?

我们知道:动脉血栓主要由血小板组成被称之为白血栓,治疗以抗血小板为主。静脉血栓主要纤维蛋白组成被称之为红血栓,治疗以抗凝为主。临床实践表明:抗血小板与抗凝联合应用有叠加增强作用,有力于VTE治疗,而且一些VTE病人伴有动脉血管疾病,需要同时联合抗血小板治疗,然而两者合用出血并发症却明显增加。已有研究表明:抗血小板与抗凝联合应用治疗VTE30天内出血并发症发生率2.6%-4.6%,一年为7.4%-10.3%[25]。因此抗血小板与抗凝联合短期应用尚好,而长期应用不被推荐。

VTE的治疗已有上百年历史,多年来各国学者不断进行了努力探索和研究,并为该类疾病的诊治带来了很多突破。我们坚信伴随着研究的高科技的不断发展和研究的深入,完全彻底攻克该类疾病的日期不会很远。

    参考文献

1.       Lee LH, Gu KQ, Heng D. Deep vein thrombosis is not rare in Asiaethe Singapore General Hospital experience. Ann Acad Med Singap 2002 ;31(6):761-764.

2.       Cheuk BL, Cheung GC, Cheng SW. Epidemiology of venous thromboembolism in a Chinese population. Br J Surg 2004 ;91(4):424-428.

3.       Stien PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005

4.       June;95(12):1525-1526.

5.       A.Karthikesalingam, E.L. Young, R.J. Hinchliffe,et al. A Systematic Review of Percutaneous Mechanical Thrombectomy in the Treatment of Deep Venous Thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 1—12

6.       Harry R. Büller, Giancarlo Agnelli, Russel D. Hull,et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease : The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126;401S-428S

7.       Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopaedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318:1162–73.

8.        Masuda EM, Kessler DM, Kistner RL, Eklof B, Sato DT. The natural history of calf vein thrombosis: lysis of thrombi and development of reflux. J Vasc Surg 1998;28:67–74.

9.       Comerota AJ, Paolini D. Treatment of acute iliofemoral deep venous thrombosis: a strategy of thrombus removal. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33(3):351-360.

10.    [1] Fye WB. Heparin: the contribution of William Henry Howell. Circulation 1984; 69: 1198-1203.

11.    Howell WH, Holt E. Two new factors in blood coagulation-Heparin and pro-antithrombin. Am J Physiol 1918; 47: 328-341.

12.    Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy: Heparin. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2001; 103: 2994-3018.

13.    [10] Schofield FW. Damaged sweet clover: the cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicemia and blackleg. J Am Vet Assoc 1924; 64: 553-575.

14.    [11] Link KP. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation 1959; 19: 97-107.

15.    [12] Holmes RW, Love J. Suicide attempt with warfarin, a bishydroxycoumarin-like rodenticide. JAMA 1952; 148: 935-937.

16.    Jeffrey I. Weitz. Factor Xa and thrombin as targets for new oral anticoagulants. Thrombosis Research 2011.(127 ):5–12

17.    Bengt I. Eriksson, Lars C. Borris,, Richard J. Friedman,et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-75.

18.    Volker Mickley, Robert Schwagierek, Norbert Rilingeret al. Left iliac venous thrombosis caused by venous spur: Treatment with thrombectomy and stent implantation. J Vasc Surg 1998;28:492-497.

19.    Skin Substitute Consensus Development Panel. Non-operative management of venous leg ulcers: evolving role of skin substitutes. J Vasc Surg1999;33:197-210.

20.    Jessica M. Titus, Mireille A. Moise, James Bena,et al. Iliofemoral stenting for venous occlusive disease. J Vasc Surg 2011;53:706-712.

21.    Andrea T. East, Thomas W. Wakefield, et al. What is the Optimal Duration of Treatment for DVT? An Update on Evidence-Based Medicine of Treatment for DVT. Semin Vasc Surg 2010,23:182-191.

22.    Lars J. Petersen. Anticoagulation therapy for prevention and treatment of venous

thromboembolic events in cancer patients: A review of current guidelines. Cancer Treatment Reviews 35 (2009) 754–764

23.    Hansson PO, Sorbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch Int Med 2000;160(6):769–774

24.    Hull RD, Pineo GF, Brant RF, et al. Long-term lowmolecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006;119(12):1062–1072  

25.    ginsberg Js, chan Ws, Bates sm, Kaatz s. anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2003; 163: 694–698.

26.    Collaborators: Vahanian A, Auricchio A, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369429.

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作者简介
张福先
单位:首都医科大学附属北京世纪坛医院
简介:  主任医师(2级)、医学博士、北京大学医学部教授、首都医科大学医学部教授,北京大学医学部博士研究生
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